Gilead Sciences Inc. (Nasdaq: GILD) ha annunciato oggi i dati positivi provenienti da tre studi retrospettivi sul trattamento nella pratica clinica dei pazienti ospedalizzati con COVID-19, dati che vanno ad aggiungersi a quelli relativi ai tassi di mortalità e di dimissione tra i pazienti trattati con Remdesivir. Presentate questa settimana al World Microbe Forum (WMF), tutte e tre le analisi “real-world” hanno rilevato che, nella popolazione generale dei pazienti, quelli che avevano ricevuto il trattamento con l’antivirale Remdesivir presentavano un rischio di mortalità significativamente inferiore rispetto ai corrispondenti controlli. È stata osservata una riduzione di mortalità in diverse condizioni di ossigenazione al basale. I risultati sono stati costanti e coerenti nelle diverse fasi della pandemia e in tutte le aree geografiche. Due degli studi hanno inoltre osservato che i pazienti che avevano ricevuto Remdesivir presentavano una probabilità significativamente maggiore di dimissione dall’ospedale entro il giorno 28.
Le tre analisi dei dati “real-world” presentate al WMF includono 98.654 pazienti ospedalizzati con COVID-19. Due studi retrospettivi hanno osservato le tendenze e gli esiti terapeutici negli Stati Uniti secondo i database HealthVerity e Premier Healthcare. Una terza analisi ha confrontato i risultati clinici nei pazienti che avevano ricevuto un ciclo di trattamento di 10 giorni con Remdesivir nella fase di estensione dello studio globale in aperto SIMPLE-Severe con quelli nei pazienti che avevano ricevuto cure standard in uno studio di coorte longitudinale retrospettivo “real-world”. Tutte e tre le analisi hanno utilizzato endpoint predefiniti e metodologie statistiche di alto livello, inclusi solidi approcci di abbinamento e ponderazione, e analisi di sensibilità sono state condotte in collaborazione con esperti indipendenti nella ricerca sull’efficacia comparativa nella pratica clinica.
Nello studio clinico in doppio cieco controllato con placebo (ACTT-1) condotto su pazienti ospedalizzati con COVID-19, nella popolazione complessiva dello studio si è verificata una tendenza verso una riduzione della mortalità al giorno 29 (11% vs 15%, HR: 0,73, IC 95%: 0,52-1,03) nei pazienti trattati con Remdesivir (n=541) rispetto al placebo (n=521); questo risultato non era risultato statisticamente significativo. Data la gamma di gravità della malattia osservata nella popolazione complessiva dello studio, è stata condotta un’analisi post-hoc senza aggiustamenti per test multipli, al fine di determinare se vi fossero differenze di mortalità in base allo stato clinico al basale dei pazienti. In questa analisi, i pazienti che al basale richiedevano ossigeno a basso flusso e che avevano ricevuto Remdesivir hanno ottenuto una riduzione statisticamente significativa del 70% della mortalità al giorno 29 (4% vs 13%; HR: 0,30, IC 95%: 0,14-0,64). La differenza di mortalità in altri sottogruppi, sulla base dello stato clinico basale, non era statisticamente significativa. L’effetto sulla mortalità osservato in altri studi pubblicati è variabile, sia per il risultato sia per il metodo di analisi.
“Gli studi clinici ci aiutano a comprendere l’efficacia e il profilo di sicurezza di un trattamento, ma le loro dimensioni possono limitare la nostra capacità di valutare tutti i potenziali aspetti dell’effetto di un trattamento, a causa dei bassi tassi di eventi nel corso degli studi. I grandi set di dati della pratica clinica – grazie alle maggiori dimensioni del campione e alle robuste metodologie – possono essere utili per valutare gli effetti del trattamento sia nella popolazione complessiva di pazienti sia nei sottogruppi clinicamente rilevanti – ha affermato Robert L. Gottlieb, MD, PhD, Cardiologo presso il Baylor University Medical Center e il Baylor Scott & White Research Institute – Queste analisi “real-world” forniscono ai medici dati aggiuntivi sull’efficacia di Remdesivir nei pazienti ospedalizzati con COVID-19, compresi i suoi effetti sulla mortalità e sulle probabilità di dimissione”.
Mentre gli studi clinici randomizzati (RCT, Randomized Clinical Trial) rimangono lo strumento migliore per valutare l’efficacia e la sicurezza di un medicinale, le evidenze della pratica clinica (RWE, “real-world” evidence) forniscono dati importanti sull’uso di un trattamento nella pratica clinica, dati che possono integrare quelli degli RCT. Questi studi assumono una maggiore importanza incrementale nel corso di una pandemia, durante la quale la gestione clinica di una malattia continua ad evolversi e può perfino precedere l’avvio di nuovi studi clinici e dove gli operatori sanitari in prima linea hanno bisogno di RWE che guidino e rafforzino le decisioni terapeutiche in tempo reale. Gli studi “real-world” devono essere interpretati in base al tipo e alle dimensioni dei set di dati a disposizione e alle metodologie utilizzate per mitigare potenziali elementi confondenti o devianti.
In Europa Remdesivir è indicato per il trattamento di COVID-19 negli adulti e negli adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e peso pari ad almeno 40 kg) con polmonite che richiede ossigenoterapia supplementare (ossigeno a basso o alto flusso o altro tipo di ventilazione non invasiva) all’inizio del trattamento ed è accessibile in Italia non a carico del paziente per soggetti richiedenti ossigeno a basso flusso
L’analisi di Aetion e HealthVerity (iPoster #WMF21-2970)
Questa analisi comparativa, retrospettiva e basata sulla pratica clinica dei dati statunitensi sulle domande di risarcimento assicurativo di HealthVerity, eseguita in collaborazione con Aetion, ha valutato la mortalità e le probabilità di dimissione nei pazienti COVID-19 ospedalizzati trattati con Remdesivir (n =24.856) rispetto ai corrispondenti controlli (n=24.856) tra il 1 maggio 2020 e il 3 maggio 2021. I controlli sono stati abbinati 1:1 ai pazienti trattati con Remdesivir utilizzando il campionamento del rischio alla data di ricovero, il numero di giorni dal ricovero all’avvio di Remdesivir, l’età, il sesso, la necessità di supporto di ossigeno al basale e l’uso di corticosteroidi. È stata applicata una corrispondenza del punteggio di propensione 1:1 per stabilire gruppi comparabili in base alle caratteristiche cliniche e demografiche basali, alle comorbilità e ai farmaci concomitanti. L’endpoint primario era il tempo al decesso.
Questa analisi ha rilevato che, nella popolazione complessiva, i pazienti trattati con Remdesivir avevano un rischio di mortalità inferiore del 23% – dato statisticamente significativo – rispetto ai controlli (HR: 0,77, IC 95%: 0,73-0,81), a prescindere dal fabbisogno di ossigeno al basale. Nel complesso, è stata osservata una probabilità significativamente maggiore di dimissione entro il giorno 28 nei pazienti che avevano completato un ciclo completo di Remdesivir di cinque giorni rispetto ai controlli (HR:1,19, IC 95%: 1,14-1,25); questo risultato è stato più pronunciato nei pazienti con un fabbisogno di ossigeno inferiore al basale.
L’analisi di Premier (iPoster #WMF21-2507)
Questa analisi comparativa, retrospettiva e basata sulla pratica clinica dei dati del database di Premier Healthcare ha valutato la mortalità nei pazienti ospedalizzati che sono stati trattati con Remdesivir (n=28.855) rispetto a pazienti corrispondenti che non sono stati trattati con Remdesivir (n=16.687) tra i mesi di agosto e novembre 2020. L’analisi ha incluso pazienti adulti ospedalizzati che sono stati trattati con Remdesivir entro i primi due giorni dal ricovero e quelli non trattati con Remdesivir durante il ricovero. I pazienti sono stati abbinati secondo il livello basale di ossigenazione e di ospedale e sono stati analizzati i dati di pazienti entro due mesi dall’ospedalizzazione e che sono rimasti ricoverati per un minimo di tre giorni dopo l’inizio del trattamento. L’endpoint primario era il tempo alla morte.
In questa analisi, i pazienti complessivamente trattati con Remdesivir hanno avuto un rischio di mortalità significativamente inferiore sia al giorno 14 (HR: 0,76, IC 95%: 0,70-0,83, p<0,0001) sia al giorno 28 (HR: 0,89, IC 95%: 0,82-0,96, p=0,003) rispetto ai pazienti che non avevano ricevuto Remdesivir. I pazienti che al basale non ricevevano ossigeno (HR: 0,69, IC 95%: 0,57-0,83, p<0,001), che ricevevano ossigeno a basso flusso (HR: 0,68, IC 95%: 0,60-0,77, p<0,0001) o che ricevevano ventilazione meccanica invasiva/ECMO (HR: 0,70, IC 95%: 0,58-0,84, p=0,0001) e che sono stati trattati con Remdesivir hanno presentato un rischio significativamente inferiore di mortalità a 14 giorni. In questi stessi gruppi di pazienti è stata osservata anche una significativa riduzione della mortalità a 28 giorni: pazienti senza necessità di ossigeno (HR: 0,80, IC 95%: 0,68-0,94, p=0,007), con ossigeno a basso flusso (HR: 0,77, IC 95%: 0,68-0,86, p<0,0001) o con ventilazione meccanica invasiva/ECMO (HR: 0,81, IC 95%: 0,69-0,94, p=0,007). Anche i pazienti in terapia con ossigeno ad alto flusso al basale che avevano ricevuto Remdesivir hanno avuto una mortalità a 14 giorni significativamente più bassa (HR: 0,81, IC 95%: 0,70-0,93, p=0,0043); a 28 giorni, la differenza di mortalità tra i pazienti che avevano ricevuto ossigeno ad alto flusso al basale non era statisticamente significativa (HR: 0,97, IC 95%: 0,84-1,11, p=0,646).
L’analisi dello studio clinico SIMPLE-Severe (iPoster #WMF21-2969)
Lo studio SIMPLE-Severe è stato uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico, di fase III condotto in pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19 grave (saturazione di ossigeno del 94% o meno in aria ambiente o che ricevevano ossigeno supplementare e con evidenza radiologica di polmonite); questi risultati erano già stati presentati in precedenza. Poiché il suo obiettivo principale era valutare i regimi di trattamento con Remdesivir di cinque e dieci giorni, la fase iniziale dello studio non includeva un braccio di confronto con lo standard di cura. L’analisi retrospettiva “real-world” presentata al WMF ha confrontato gli esiti di mortalità nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 che avevano ricevuto Remdesivir nella fase di estensione in aperto dello studio SIMPLE-Severe (n=1974) rispetto ai pazienti ponderati con la tecnica del “propensity score matching” di un studio di coorte longitudinale retrospettivo “real-world” condotto su pazienti ospedalizzati con COVID-19 che non erano stati trattati con Remdesivir (n=1426). Il “matching” è stato utilizzato per garantire la coerenza al basale dei dati demografici e geografici, delle caratteristiche cliniche, dei farmaci concomitanti e delle comorbidità. L’endpoint primario era il tempo alla morte per tutte le cause.
Questa analisi ha rilevato che, nella popolazione complessiva, il trattamento con Remdesivir era associato a 28 giorni a un rischio di mortalità inferiore del 54% – dato statisticamente significativo – rispetto ai pazienti non trattati con Remdesivir, a prescindere dal fabbisogno di ossigeno al basale del paziente (HR: 0,46, IC 95%: 0,39-0,54, p<0,001). I pazienti che avevano portato a termine un ciclo completo di 10 giorni di Remdesivir hanno avuto un tempo significativamente più breve alla dimissione entro 28 giorni rispetto a quelli che non avevano ricevuto Remdesivir (HR: 1,64, IC 95%: 1,43-1,87, p<0,001); il risultato per il tempo alla dimissione non era significativo per i pazienti che avevano ricevuto ventilazione meccanica invasiva o ECMO al basale (HR: 0,92, IC 95%: 0,62-1,36, p=0,68).
Lo studio clinico ACTT-1
Lo studio clinico globale di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ACTT-1 (NTC04280705) – sponsorizzato dal National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) – ha valutato l’efficacia e la sicurezza di un corso di trattamento di 10 giorni con Remdesivir rispetto al placebo in 1063 pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19 in forma lieve, moderata o grave che stavano anche ricevendo un trattamento standard. L’outcome primario era il tempo di recupero entro 29 giorni dopo la randomizzazione; la mortalità complessiva era un endpoint secondario pre-specificato. I risultati dello studio – e ulteriori dati sulla mortalità di un’analisi post-hoc – sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine l’8 ottobre 2020. Questi risultati erano già stati presentati in precedenza.
*
Remdesivir
Remdesivir, è un analogo nucleotide messo a punto da Gilead grazie alla trentennale esperienza in materia di antivirali. Remdesivir ha un’attività antivirale ad ampio ampio spettro sia in vitro che in vivo su modelli animali contro diversi virus emergenti, tra cui Ebola, SARS, virus della febbre di Marburg, MERS e SARS-CoV-2.
Remdesivir è stato approvato o autorizzato per il trattamento in uso di emergenza per COVID-19 in circa 50 Paesi nel mondo. A dimostrazione del continuo impegno di Gilead nello sviluppo di trattamenti efficaci contro COVID-19, sono stati avviati nuovi studi clinici internazionali di Fase III volti a valutare la sicurezza e l’efficacia di Remdesivir in popolazioni diverse di pazienti, in nuove formulazioni e in combinazione con altre terapie.
*
Gilead Sciences
Gilead Sciences è una società biofarmaceutica californiana che da oltre trent’anni ricerca e sviluppa farmaci innovativi per contribuire alla salute del mondo. L’azienda è impegnata sul fronte del progresso in medicina per la prevenzione e il trattamento di patologie come HIV/AIDS, malattie epatiche, ematologia e oncologia. Gilead ha sede a Milano dall’anno 2000 e collabora con i partner istituzionali, scientifici, accademici, industriali e le comunità locali per ricercare, sviluppare e rendere disponibili le terapie anche per pazienti italiani.
